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CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 1 NOUVEAUX COMPOSES INHIBITEURS DE LA LIPOGENESE La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs de la lipogenèse. La séborrhée correspond à une production excessive de sébum par les glandes sébacées. La séborrhée peut avoir différentes causes : - le système nerveux : stress émotionnel, tension nerveuse exacerbant la fonction sébacée ; - la fatigue ; - une alimentation mal équilibrée ; - certains médicaments (psychotropes) ; - des soins cosmétiques inadaptés "décapant" la peau et/ou le cuir chevelu, et provoquant une séborrhée réactionnelle ; - la cause principale est de type hormonal : une hyper activation de l'enzyme 5-a réductase provoque la séborrhée. Le siège des manifestations de la séborrhée est la région médio-faciale (front, nez, menton) où les glandes sébacées sont les plus nombreuses et les plus volumineuses. La séborrhée se manifeste également au niveau du cuir chevelu où elle prédomine dans les régions frontale, fronto-temporale et au sommet du crâne. En outre, une étude a établi que l'activité 5-a-réductase est plus importante dans les glandes sébacées des régions de la peau à tendance acnéique que dans les régions non sujettes à l'acné (Tiboutot et al., J. Invest. Dermatol., 1995, 105 : 209-14. Les glandes sébacées sont des amas de cellules spécialisées dans la peau appelées "sébocytes". La sécrétion sébacée résulte d'un processus multi- étape : CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 2 - la production de sébum par les sébocytes au cours de leur maturation et leur chargement progressif en gouttelettes lipidiques ; - la lyse des sébocytes au terme de leur programme de différenciation (15 jours) et la libération de leur contenu, le sébum, dans le canal pilo-sébacé (l'infundibulum) ; - la remontée du sébum au sein de l'infundibulum sous l'effet du remplissage et son étalement à la surface du stratum corneum. Le sébum est constitué essentiellement de triglycérides (55 %), de cire (25 %), de squalène (15 %) et d'esters de cholestérol (5 %). Dans les cas d'hyper-séborrhée, la production de sébum devient excessive, ce qui confère à la peau un aspect gras et luisant. En outre, la séborrhée est souvent associée à l'alopécie androgénétique. En effet, l'excès de sébum pourrait obstruer le pore du bulbe par lequel pousse le cheveu et contribuer ainsi à son étouffement et, dans un deuxième temps, à son atrophie. De plus, l'hyper-séborrhée favorise la survenue d'acné et de dermite séborrhéique. Au cours de l'acné, l'excès de sébum dans l'infundibulum pilaire représente un environnement propice pour la colonisation de Prqpionibacterium acnes ainsi que celle des Malassezia au niveau du cuir chevelu. L'apparition des lésions dans l'acné ou la dermite séborrhéique dépend d'une réponse pro- inflammatoire trop intense, via les récepteurs de l'immunité innée, vis-à-vis d'une densité trop importante respectivement en P. acnes et en Malassezia. L'ensemble de ces constatations permet d'affirmer l'intérêt d'associer dans une préparation destinée à lutter CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 3 contre l'alopécie androgénétique, l'activité anti- séborrhéique à une action antichute des cheveux. De même, l'association d'un actif anti-séborrhéique à un agent anti-acnéique permet de combattre plus efficacement la survenue des lésions acnéiques. Une étude menée sur des cultures de fibroblastes a mis en évidence l'effet inhibiteur du laurate de glycéryle (dodécanoate de 2,3-dihydroxypropyle) sur la 5-a-réductase de type 1 selon un effet dose-dépendant (WO 2011/073370). Ces résultats ont conduit à l'utilisation du laurate de glycéryle dans une composition dermocosmétique pour le traitement de la séborrhée de la peau et/ou du cuir chevelu. Mais en ciblant uniquement la 5-a réductase, il existe probablement un effet seuil vis-à-vis de l'inhibition de la production de sébum par les sébocytes. Dans le cadre de la présente invention, la Demanderesse propose de nouveaux inhibiteurs de la lipogenèse consistant en des composés de formule I suivante : OH R1 0....,.........1., R4.,.......õ...,.. R2 i 0 X 0 R3 I dans laquelle - si X = NH, alors chacun des RI, R2, R3, R4 représente un atome d'hydrogène ; - si X = N, alors le noyau est aromatique et RI, R2, R3 et R4 représentent des atomes d'hydrogène, ou l'un d'entre eux un groupement méthyle ; et lorsque CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 4 R2=R3=R4=H, R1 peut aussi représenter un atome d'halogène ou un radical aryle, hétéroaryle, alcényle, acétylényle. Dans le cadre de la présente invention, les définitions du radical R1 distinctes de l'hydrogène ou du groupe méthyle doivent s'interpréter comme suit. Par radical aryle, on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant chacun de 5 à 8 atomes de carbone, pouvant être accolés ou fusionnés, substitués ou non. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes phényle ou naphtyle et les substituants des atomes d'halogène, des groupes Cl à C4- alkoxy, des groupes Cl à C4-alkyle ou le groupe nitro. Par radical hétéroaryle, on entend au sens de la présente invention un radical aryle tel que défini précédemment dans lequel un atome de carbone ou plus a été substitué par un hétéroatome tel que par exemple l'azote, l'oxygène ou le soufre, tel que la pyridine, la pyrimidine, l'imidazole, l'indole, le furane ou le thiophène. Par radical alcényle, on entend au sens de la présente invention un radical vinyle substitué ou non par un radical Cl à C4-alkyle. Par radical acétylényl, on entend au sens de la présente invention un radical alcynyle substitué ou non par un radical Cl à C4-alkyle. De préférence, les composés de l'invention sont les suivants : - laurate de glycéryle - acide nicotinique : soit le nicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle 0 ,e 1 Ny00) OH 0 ou CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 laurate de glycéryle - acide nipécotique : soit la pipéridine-3-carboxylate de 3- (dodécanoyloxy)-2- hydroxypropyle 0 OH 5 0 D'autres composés préférentiels sont : 0 0 OH 0 5-méthylnicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle ; \/ 0 OH 0 6-méthylnicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle ; 0 OH 0 2-méthylnicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle ; 0 OH 0 4-méthylnicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle ; Br 0 OH 0 5-bromonicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle ; CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 6 O 0 N ....--- I 00 OH 0 5-phénylnicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle. Un exemple de synthèse de la pipéridine-3-carboxylate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle, c'est-à-dire un composé de formule I selon l'invention avec X = NH et R1= R2= R3= R4= 2xH, est donné à l'exemple 2. L'exemple 1 ci-après illustre le mode opératoire général permettant de synthétiser les dérivés nicotiniques selon la présente invention avec X = N, - R2= R3= R4= H et R1 = H, halogène ou aryle, - ou R1, R2, R3 et R4 sont définis tels que R1 ou R2 OU R3 OU R4 représente un groupement méthyle, et les trois autres radicaux représentent un atome d'hydrogène. Les documents suivants Tetrahedron Letters, 39 (24), 4175-4178, 1998 ; Tetrahedron Letters, 46(4), 581-585, 2005 ; et WO 2010078393 décrivent entre autres la synthèse de groupements tels que R1= hétéroaryle, alcényle, acétylényle. Ensuite, le greffage de tels groupements sur l'acide nicotinique permet d'obtenir des dérivés de formule I selon l'invention avec X = N, R2= R3= R4= H et R1= hétéroaryle, alcényle, acétylényle. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule I réduisent la biosynthèse des constituants majeurs du sébum, en particulier les acides gras constituants des triglycérides. Un point remarquable des composés de la présente invention réside dans la meilleure biodisponibilité de ces composés, c'est-à-dire leur faculté à pénétrer au travers CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 7 de la peau pour atteindre la glande sébacée. En effet, leur biodisponibilité est améliorée compte tenu de leur gain en lipophilie : la forme ester liposoluble des dérivés de formule générale I présente une meilleure biodisponibilité comparée au laurate de glycéryle hydrosoluble. L'effet des composés selon la présente invention sur la régulation de production de sébum a été comparé à celui du laurate de glycéryle sur une lignée de sébocytes. Conditions expérimentales de la différenciation des sébocytes : La lignée Tel-E6E7 (gracieusement fournie par le Dr Stephen Lyle, Université du Massachussetts, USA) est une lignée épithéliale humaine dérivée de cellules souches issues du bulbe de follicules pileux. Cette lignée, immortalisée par l'expression des gènes E6/E7 du virus HPV 16, est une lignée épithéliale multipotente capable de se différencier en sébocytes dans des conditions de culture particulières (Multi-potentiality of a new immortalized epithelial stem cell une derived from human hair follicles, Roh C., Roche M., Guo Z., Photopoulos C., Tao Q., Lyle S., In Vitro Cell Dey. Biol. Anim., juillet-août 2008, 44(7) : 236-44). La différenciation en sébocytes de la lignée Tel-E6E7 a été réalisée selon les conditions décrites par S. Lyle. Les cellules sont ensemencées dans des plaques de 24 puits avec une densité de 25 000 cellules/cm2 dans du milieu DME supplémenté avec du milieu HamF12 46 %, du sérum de veau foetal 6 % (FCII, Hyclone), du sérum humain 2 % et de l'EGF 10 nM. Deux jours après l'ensemencement, la différenciation des cellules en sébocytes est induite en ajoutant au milieu de culture les suppléments suivants : testostérone 0,1 pM (ou DHT (0,1 pM)), Troglitazone 1 pM, WyA4643 100 pM et Insuline 10 nM. Les dérivés à tester sont ajoutés au même CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 8 moment. La différenciation des sébocytes est maintenue pendant 7 jours. Le milieu de culture ainsi que les dérivés à tester sont renouvelés tous les 2-3 jours. La production des lipides intracellulaires est effectuée à l'aide de la quantification du marqueur Nil Red (kit Adipored, Lonza) et selon les instructions indiquées par le fournisseur. La quantité de fluorescence mesurée (Relative Fluorescence Units) est proportionnelle à la quantité de lipides neutres intracellulaires accumulés. Toutes les conditions testées ont été réalisées en duplicata et répétées trois fois. Les inventeurs ont étudié les variations des taux lipidiques produits par les sébocytes après 7 jours de différenciation en présence de testostérone traitée avec les dérivés de la présente invention. Ainsi, il est apparu un effet bénéfique avec les dérivés de formule générale I comme le montrent les résultats obtenus avec les conjugués acide nicotinique laurate de glycéryle obtenu selon l'exemple 1 ou acide nipécotique laurate de glycéryle obtenu selon l'exemple 2. Ces résultats sont illustrés à la figure 1 annexée qui représente l'évaluation de l'effet des esters de formule générale I vis-à-vis de la production des lipides intracellulaires par des sébocytes différenciés (lignée Tel-E6E7) en présence de testostérone et d'autres suppléments. En se reportant à la figure 1 annexée, on peut effectivement remarquer qu'en présence du nicotinate de laurate de glycéryle aux concentrations 5 et 10 pM la production lipidique par les sébocytes décroît très significativement. En revanche, cette diminution tendancieuse n'atteint pas le seuil de significativité quand les sébocytes sont traités par le laurate de glycéryle dans les mêmes gammes de concentration. On peut CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 9 toutefois noter qu'une diminution significative est retrouvée à la concentration de 10 pM pour le conjugué acide nipécotique laurate de glycéryle. On peut également noter que les acides nicotinique ou nipécotique ne montrent aucun effet inhibiteur de la lipogenèse induite directement par de la DHT dans ce modèle comme cela apparaît à la figure 2 annexée qui représente l'évaluation de l'effet des acides nicotiniques et nipécotiques vis-à-vis de la production des lipides intracellulaires par des sébocytes différenciés (lignée Tel-E6E7) en présence de DHT et d'autres suppléments. Selon une autre caractéristique, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I en tant que médicament ou en tant que principe actif cosmétique. Selon une autre caractéristique de l'invention, le médicament est destiné au traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique ou de l'alopécie androgénétique. Selon une autre caractéristique, l'invention concerne l'utilisation cosmétique d'un composé de formule I pour le traitement de la séborrhée. Selon une autre caractéristique, l'invention concerne une composition comprenant à titre de principe actif un composé anti-séborrhéique de formule I tel que défini précédemment en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. Selon une caractéristique avantageuse, l'invention concerne une composition pour son utilisation en tant que médicament. Selon une autre caractéristique, l'invention concerne une composition pour son utilisation dans le traitement de l'acné, de la dermite séborrhéique, ou de l'alopécie androgénétique. CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 Selon une caractéristique particulière de l'invention, les composés de formule I tels que définis précédemment seront associés dans ladite composition à au moins un autre agent actif favorisant leur action dans les indications 5 acné et alopécie androgénétique. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition destinée au traitement de l'acné comprend en outre un principe actif antiacnéique. Dans un autre mode de réalisation particulier de 10 l'invention, la composition destinée au traitement de l'alopécie comprend en outre un actif anti-chute des cheveux. Selon une caractéristique avantageuse de l'invention, celle-ci concerne l'utilisation cosmétique d'une composition pour le traitement de la séborrhée. Exemple 1 : Dérivé nicotinique (R1= R2= R3= R4= H), dérivés nicotiniques méthylés (R1 ou R2 OU R3 OU R4= dérivé nicotinique halogéné (R1= Br), dérivé nicotinique substitué par groupement insaturé (R1= aryle). = Mode opératoire général : 0 -FHOO OH 0 ci) I 0 N OH 0 CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 11 Equipement : Radley muni de réacteurs de 50 ml, équipé d'une agitation magnétique et placé sous atmosphère d'azote. Le chlorure d'acyle sous forme hydrochlorure (1,5 eq) est mis en suspension dans le dichlorométhane (20 ml pour 1 g de laurate de glycéryle), puis la pyridine est additionnée. Après 10 min d'agitation, le laurate de glycéryle (1 eq) est additionné au milieu réactionnel devenu homogène. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 h. L'avancement de la réaction est contrôlée par CCM (éluant : DCM/Me0H : 95/5 ; révélation à l'acide phosphomolydique). Le milieu réactionnel est hydrolysé par de l'eau (10 ml pour 1 g de laurate de glycéryle) et la phase aqueuse est extraite trois fois par du dichlorométhane (10 ml pour 1 g de laurate de glycéryle). Les phases organiques sont rassemblées, lavées une fois par de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées sous pression réduite. Les esters attendus sont isolés après salification et recristallisations. Pour certains d'entre eux, il a été nécessaire de réaliser une purification par chromatographie sur gel de silice. Procédé de salification Le brut réactionnel composé du mélange bis-ester A/tri-ester B/laurate de glycéryle est solubilisé dans de l'éther éthylique (10 V). CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 12 o Flo0 OH GL R 0 NI o/o OH 0 A R 0 I o 0 0 0 1 B 'µN R La solution est refroidie à 0 C à l'aide d'un bain de glace pour couler une solution d'acide chlorhydrique 2N dans de l'éther éthylique (3 éq). Un précipité non filtrable se forme. Après 30 min d'agitation, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite pour fournir une cire blanche. La cire blanche est recristallisée dans l'acétonitrile (10 V). Le solide blanc formé est filtré et séché sous vide pendant quelques heures. Le chlorhydrate formé est analysé par LCUV afin d'en déterminer la pureté. Le dérivé 1-nicotinoyloxy de laurate de glycéryle A sera recristallisé jusqu'à l'obtention d'une pureté supérieure à 99 %. Dans le cas du dérivé nicotinique (R1= R2= R3= R4 =H), la synthèse a été réalisée à plus grosse échelle (20 g de laurate de glycéryle). CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 13 Deux recristallisations ont permis d'atteindre une pureté UV supérieure à 99 %. Le composé final a été isolé après désalification selon le mode opératoire suivant : le chlorhydrate est repris à 0 C par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. La base libre est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour fournir une huile incolore qui cristallise sous la forme d'un solide blanc (9,85 g, ri = 35 %). Pour les autres dérivés, la synthèse a été réalisée à partir de 1 g de laurate de glycéryle. Dans le cas des dérivés 2-méthyle et 4-méthyle, les chlorhydrates étant trop solubles, les composés ont été chromatographiés après désalification à l'hydrogéno- carbonate de sodium (colonne prépackée Redisep Gold 40 g, condition d'élution gradient dichlorométhane/méthanol). Ces mélanges ainsi obtenus à l'issue de la chromatographie sont ensuite solubilisés dans de l'éther éthylique (10 V), puis engagés en présence d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans de l'éther éthylique (3 éq). Dans le cas du 2-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle, on n'observe pas de précipitation mais deux phases. Après décantation, la phase supérieure est prélevée et concentrée (l'analyse RMN confirme la présence de laurate de glycéryle essentiellement) alors que les premiers cristaux apparaissent dans la phase inférieure. Après une nuit à température ambiante, le solide formé est recristallisé pendant 72 h dans de l'acétonitrile (10 V). Après filtration et séchage sous pression réduite, un solide blanc est isolé (380 mg, ri = 26,5 %) avec une pureté de 88 0. CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 14 Dans le cas du 4-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle, un précipité se forme en présence de la solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'éther éthylique. Le solide blanc isolé après concentration de l'éther éthylique est recristallisé pendant 48 h dans l'acétonitrile (10 V), puis filtré et séché sous pression réduite pour donner un solide blanc (170 mg, ri = 12 %) avec une pureté de 90 %. Dans le cas des dérivés 5-bromo et 5-phényle, une succession de recristallisation et de purification par chromatographie après désalification à l'hydrogénocarbonate de sodium (colonne prépackée Redisep 40 g, condition d'élution gradient dichlorométhane/méthanol) ont permis d'isoler ces composés sous la forme d'un solide blanc avec une pureté UV supérieure à 99 % (5-bromo 240 mg, ri = 13 % ; 5-phényle 160 mg, ri = 10 %). Dans le cas des dérivés 5-méthyle et 6-méthyle, l'enchaînement de recristallisations (une à trois selon le dérivé) permet d'atteindre une pureté UV supérieure à 99 %. Les composés finaux sont alors isolés après désalification selon le mode opératoire suivant : le chlorhydrate est repris à 0 C avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. La base libre est extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle (15 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées pour fournir un solide blanc (5- méthyle 430 mg, ri = 30 % ; 6-méthyle 210 mg, ri = 15 %). Nicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle 0 ,e 1 Ny00) OH 0 CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H) , 1,26 (m, 16H) , 1,65 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,62 (1H) , 4,28-4,48 (m, 5H) , 7,45-7,48 (m, 1H) , 8,34 (m, 1H) , 8,81-8,82 (m, 1H) , 9,27 (m, 1H) . 5 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,53, 23,09, 25,29, 29,52, 29,65, 29,73 x 2, 29,85, 29,99, 32,31, 34,51, 65,48, 66,50, 68,66, 123,98, 126,19, 138,02, 150,99, 153,70, 165,46, 174,42. MS (ES+) : 380,3 [M+H]+, MS (ES-) : 378,2 [M-H] -. 10 Anal. élém. % (C211133N05) : théor. C, 66,46, H, 8,77, N, 3,69 ; exp. C, 66,34, H, 8,87, N, 3,67. 5-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle 0 NI 00) OH 0 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H) , 1,30 (m, 16H) , 1,62 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 4,25 (m, 3H) , 4,46 (m, 2H) , 8,12 (1H) , 8,63 (1H) , 9,05 (1H) . 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,51, 18,67, 23,07, 25,29, 29,52, 29,64, 29,72 x 2, 29,84, 29,99, 32,29, 34,51, 65,50, 66,47, 68,63, 125,64, 133,72, 138,03, 148,39, 154,45, 165,81, 174,39. MS (ES+) : 394,1 [M+H]+. CLHP ( colonne X-bridge SM C18 4,6*150 mm 5 pm, H20 0,02%HCOOH/CH3CN à 210 nm) , tr. . 11,32 min, > 99 %. Anal. élém. % (C22H35N05) : théor. C, 67,15, H, 8,96, N, 3,56 ; exp. C, 67,15, H, 8,96, N, 3,56. CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 16 6-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy)-2- hydroxypropyle 0 0)L.... r.j:11r0 OH 0 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H) , 1,28 (m, 16H) , 1,62 (m, 2H) , 2,38 (t, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 4,25 (m, 3H) , 4,46 (m, 2H) , 7,28 (1H) , 8,20 (m, 1H) , 9,13 (1H) . 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,52, 23,08, 24,98, 25,29, 29,52, 29,64, 29,72 x 2, 29,84, 29,99, 32,30, 34,51, 65,50, 66,33, 68,77, 123,45, 123,63, 138,18, 150,59, 163,76, 166,0, 174,39. MS (ES+) : 394,1 [M+H]+. CL HP ( colonne X-bridge SM C18 4,6*150 mm 5 pm, H20 0,02%HCOOH/CH3CN à 210 nm) , tr. . 11,27 min, > 99 %. Anal. élém. % (C22H35N05) : théor. C, 67,15, H, 8,96, N, 3,56 ; exp. C, 65,89, H, 8,67, N, 3,44. 2-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy) -2- hydroxypropyle 0 ?r OH 0 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H) , 1,27 (m, 16H) , 1,63 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H) , 3,24 (s, 3H) , 4,25 (m, 3H) , 4,53 (m, 2H) , 7,9 (m, 1H) , 8,8 (m, 1H) , 9,01 (m, 1H) . 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,03, 19,89, 22,58, 24,77, 29,03, 29,15, 29,23 x 2, 23,35, 29,49, 31,80, 33,99, 64,55, 67,28, 67,46, 124,18, 129,08, 143,28, 146,83, 156,6, 162,26, 173,81. CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 17 CLHP (colonne X-bridge SM C18 4,6*150 mm 5 pm, NH4COOH mM pH 8 à 210 nm), tr. 11,44 min, > 88 % MS (ES+) : 394,2 [M+H]+. 4-méthylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy)-2- 5 hydroxypropyle 0 0)L.... NI 0 OH 0 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H), 1,28 (m, 10 16H), 1,64 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,96 (s, 3H), 4,25-4,52 (m, 5H), 7,83 (m,1H), 8,8 (m, 1H), 9,87 (s, 1H) 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,53, 23,08, 23,11, 25,28, 29,55, 29,68, 29,73 x 2, 29,87, 30,01, 32,31, 34,52, 64,95, 67,64, 68,23, 128,89, 129,91, 142,22, 144,78, 162,13, 162,42, 174,18. CLHP (colonne X-bridge SM C18 4,6*150 mm 5 pm, NH4COOH 10 mM pH 8 à 210 nm), tr. 16,37 min, > 90 %. MS (ES+) : 394,2 [M+H]+. 5-bromonicotinate de 3-(dodécanoyloxy)-2- hydroxypropyle Br 0 6,1r N I 00) OH 0 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H), 1,27 (m, 16H), 1,63 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 4,47 (m, 2H), 8,46 (1H), 8,88 (1H), 9,16 (1H). 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,52, 23,08, 25,29, 29,52, 29,64, 29,72 x 2, 29,84, 29,99, 32,30, 34,50, 65,46, CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 18 66,71, 68,69, 110,4, 127,2, 138,18, 140,03, 149,25, 155,24, 174,39. MS (ES+) : 458,0 [M+H]+. Anal. élem. % (C211132BrN05) : théor. C, 55,02, H, 7,04, N, 3,06 ; exp. C, 55,05, H, 7,04, N, 3,06. 5-phénylnicotinate de 3- (dodécanoyloxy)-2- hydroxypropyle * 0 I N... OH 0 10 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H), 1,27 (m, 16H), 1,65 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 4,30 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 7,47-7,64 (m, 5H), 8,50 (1H), 9,02 (1H), 9,21 (1H). 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,53, 23,08, 25,29, 29,53, 29,65, 29,73 x 2, 29,85, 29,99, 32,30, 34,52, 65,49, 66,65, 68,66, 126,13, 127,62x2, 129,18, 129,70 x 2, 135,98, 136,76, 137,17, 149,50, 152,23, 165,61, 174,39. MS (ES+) : 456,2 [M+H]+. Anal. élem. % (C27H37N05 : théor. C, 71,18, H, 8,19, N, 3,07 ; exp. C, 71,31, H, 7,95, N, 2,84. Exemple 2 : Pipéridine-3-carboxylate de 3- (dodécanoyloxy)-2-hydroxypropyle 0 OH 0 Ce composé est synthétisé en trois étapes selon le schéma réactionnel suivant : CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 19 0 HNOH \/ Etape 1 0 0 ES ONOH \/ 0 Etape 2 0 HO OH Y 0 0 0 10 ONO 0 \/ OH Etape 3 y 0 0 HN(:)(:) \/ OH Etape 1 : Dans un tricol de 100 ml sous flux d'azote et sous agitation magnétique, l'acide nipécotinique (3,7 g) est mis en solution dans une solution de soude 3N (30 ml). La solution est refroidie à 0 C dans un bain de glace. Le chloroformiate de benzyle (5,8 ml) est ajouté à 0 C par fractions, en alternance avec une solution de soude 3N (9,3 ml) sur une période de 45 min. A la fin de la coulée, le milieu réactionnel est jaune pâle et la température est de 3 C. Le bain de glace est retiré et le milieu CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour la nuit. La phase aqueuse est alors extraite une fois par de l'éther éthylique, puis acidifiée à pH 1 à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 3N. La phase 5 aqueuse acidifiée est extraite trois fois avec de l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 1N, puis deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium avant d'être séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, puis 10 concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue (7,35 g, 98 %) est utilisée dans l'étape suivante sans étape de purification. Etape 2 : Dans un tricol de 1 1 sous flux d'azote et sous 15 agitation magnétique, l'acide obtenu à l'étape 1 (3,5 g) est mis en solution dans le dichlorométhane (440 ml). L'EDCI.HC1 (2,81 g) et la DMAP (0,81 g) sont additionnés. La solution incolore est agitée à température ambiante pendant 15 min avant d'additionner le laurate de glycéryle 20 (10,95 g). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour la nuit, puis hydrolysé avec de l'eau (200 ml). La phase organique est séparée et lavée deux fois avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et enfin concentrée sous pression réduite pour fournir un solide cireux blanc (15,5 g). Une chromatographie sur colonne prépackée GOLD 120 g (gradient heptane/acétate d'éthyle de 0 à 30 % en 13 volumes de colonne (CV) ; plateau heptane/acétate d'éthyle de 70/30 en 5 CV) permet de séparer l'ester attendu de l'excès de laurate de glycéryle et du triester (3,5 % détecté en LCMS). CA 02857973 2014-06-02 WO 2013/083825 PCT/EP2012/074891 21 Cette fraction (2,64 g) est utilisée dans l'étape suivante. Etape 3 : Dans un ballon de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et surmonté d'un robinet à trois voies (une voie est reliée à une baudruche d'azote, la seconde voie à une baudruche d'hydrogène et la troisième à un système de vide), le diester obtenu à l'étape 2 (2,64 g) est mis en solution dans de l'acétate d'éthyle (40 ml). Après deux purges du système à l'azote, du palladium sur charbon (0,54 g) est ajouté à la solution de couleur jaune. Le milieu réactionnel est purgé trois fois par alternance d'azote/vide, puis trois fois par alternance d'hydrogène/vide avant de laisser le milieu réactionnel sous atmosphère d'hydrogène. Après 1 h 20 de réaction, le milieu réactionnel est filtré sur Célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire à une huile jaune pâle (1,88 g, rendement total = 17 %). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 8 : 0,89 (m, 3H), 1,26 (m, 16H), 1,63 (m, 4H), 1,87 (1H), 2,36 (m, 5H), 2,60-3,06 (m, 4H), 3,74 (1H), 4,15-4,40 (m, 5H). 13C-RMN (75,5 MHz, CDC13) : 8 : 14,53, 23,09, 24,8, 25,3, 27,25, 29,52, 29,65, 29,73 x 2, 29,85, 29,99, 32,3, 34,53, 41,88, 46,66, 48,76, 65,28, 65,30, 68,18, 174,29, 174,44. MS (ES+) : 386,3 [M+H]+ Anal élem % (C21H39N05) : théor. C, 65,42, H, 10,20, N, 3,63 ; exp. C, 65,14, H, 10,20, N, 3,56.
